1944年初，节节胜利的美军，急于为B29轰炸机寻找一个理想的中级机场，以便向日本本土进攻，位于日本外围防卫圈的马里亚纳群岛正是一个绝佳的地点。盟军投入航空母舰15艘，各种巡洋舰、驱逐舰近百艘，战斗机894架。马里亚纳群岛对日本极其重要，日军拼死一搏，投入航母9艘，各种轻重巡洋舰、驱逐舰几十艘，战斗机498架。双方不期而遇，展开了太平洋上规模最大的航母战绞杀战。美国以123架战斗机损失，4艘巡洋舰沉没，部分巡洋舰轻创的代价，击落日本战斗机600余架，击沉航母3艘，重创多艘巡洋舰。最终，日军失败收场。
马里亚纳海战标志着日本的绝对国防圈已经不复存在，东条英机在此期间倒台。
从中途岛的经验看来，对已知或未知的敌人舰队展开搜索，从而得知敌舰队位置、动向是必要的，因此小泽舰队18日即派出42架侦察机出动搜索并加上马里亚那方面的情报，在与第五舰队保持距离的同时仍获得充分的情报。
同日夜间，第58特遣舰队指挥官米契尔力主连夜西进，发现日本舰队后就全力将其消灭，并同时与第58特遣舰队第7支队司令威利斯·李(Willis Augustus Lee，Jr，时任海军中将)讨论连夜进击与日本展开夜战的可能，但斯普鲁恩斯仍一如以往谨慎，不以歼灭日本舰队而以掩护赛班为重，下令第58特遣舰队白天西进，晚上便东撤，不得离开能支持塞班的距离，采取保守防御的态度(而非像其在中途岛时冒险发出关键一击)，使美国飞行员大失所望。
19日凌晨4时20分，小泽再度派出43架侦察机，清楚掌握美国舰队动向。此时斯普鲁恩斯仍不清楚小泽舰队位置，小泽则不但知道美军在哪里，也晓得美军已经进入日机攻击半径，但本身则还未进入美机打击范围。既然斯普鲁恩斯未能掌握小泽舰队位置，就先命令米契尔消灭在马里亚那已知的敌机力量，与小泽决战之前先解决这方面的敌人。该日早晨第五舰队已击垮了马里亚那的日本航空兵力，并开启当日11小时激烈空战的序幕，同时对关岛与罗塔岛的日军飞机压制，之后小泽舰队的飞机即使成功穿越美军舰队前往马里亚那，也会在降落时被美机重创。不过即使美军要先对付马里亚那方面，但航空母舰飞行甲板仍保留足够飞机随时应付小泽的进攻。
从19日上午正当第五舰队不断搜寻小泽舰队行踪之际，小泽已于8:30派出栗田前卫舰队的飞机共69架发动第一波攻击，8:56从主力的甲队派出最大的一波攻势共128架作为第二波，10:00自乙队派出47架飞机作第三波，11:00又从甲乙两队发出82架飞机作为当日上午最后一波，四波共326架，企图以大量的战机一举击破米契尔的空防。
19日9:50，第一波日机被美军战舰雷达发现，米契尔于10分钟内出动240架飞机(此快速动员舰载机记录至今未破)，双方原本在遭遇时，美军飞机应还无法爬升至日机高度，也就是说，这些美军飞机得眼睁睁看着日机从其上方呼啸而过却无法拦截，但日机却浪费宝贵的10分钟对机群重新调整，使美军有时间迅速爬升至与日机相同的高度，并以监听日机指挥官指令改变拦截战术，接下来，以F6F地狱猫式战斗机为主的美机对已显得落后的日本飞机进行拦截，日机主力零式战斗机太平洋战争初期所向披靡，但现在已非美国地狱猫式战斗机的对手，飞机数量、质量及自中途岛战役后逐渐拉大的双方飞行员素质，使日机完全无法应付美机的攻击，只能对前方的美军战舰群进攻。
美军使用新型防空炮弹—装有近炸引信的炮弹，此种炮弹可以侦测飞机是否进入其爆炸杀伤范围，一旦进入其爆炸杀伤范围即会引爆，效率为传统防空炮弹数倍，太平洋战争后期有一半高炮击落的飞机是因为使用VT引信炮弹的缘故，在来年日本发动「神风」自杀攻击时发挥关键作用，使得日机攻击美舰的难度加大。在美国战机与美舰强大防空火炮之拦截下，日本第一波攻击机群损失42架，仅3、4架飞到第7支队上空并命中 南达科他号一枚炸弹，没有一架飞到美国航舰上空。
11时39分，规模最大的日机第二攻击波再度被美国战机拦截，美国F6F战机围着技术欠佳、性能落伍的日机穷追猛打，演变成空中大屠杀，至少70架日机在这波拦截中被击落，同时美军以当时其中一名飞行员的兴奋之语：「这多像古代猎杀火鸡的战场啊!」将当日的空战命名为马利亚那射火鸡大赛(The Great Marianas Turkey Shoot)。20架日机突破重围，14架接着又被第7支队的防空炮火击落，一架天山鱼雷机撞在战斗舰印第安纳号水线附近，但鱼雷未爆炸;另有6架慧星俯冲轰炸机在正午时对第2支队展开攻击，一枚炸弹在胡蜂号上空爆炸，两枚炸弹在碉堡山号近处海中爆炸，两舰受损轻微。第3支队遭受几架鱼雷机攻击，企业号躲掉一枚鱼雷，其它飞机则被美国防空炮火打退。总计第二波日机128架共折损97架，另外侥幸逃生的31架则返回小泽舰队，而美军却几乎未受损失。
虽然第58特遣舰队的舰载机取得对日本舰载机的压倒性胜利，可是始终未能发现小泽舰队并给予打击，当第58特遣舰队面对小泽舰队攻击而未能反击之际，美军的潜艇部队扮演身为水下杀手的关键角色。正当19日8时美日舰载机还未遭遇前，潜舰大青花鱼号(USS Albacore SS-218)潜航时发现了小泽舰队的甲队，盯上日军阵中最大的大凤号航空母舰。上午9时大青花鱼号正要对大凤号发射鱼雷时，却被日军水面舰艇发现而被攻击，又加上潜艇瞄准镜故障，其只能盲目送出6枚鱼雷同时下潜逃离。一名日军飞行员不顾性命用自己与飞机档下其中一枚鱼雷，有一枚仍幸运的击中大凤号，由于该舰装甲雄厚，特别注重防御能力，因此一时并未造成很大的影响，但毕竟这艘航空母舰是针对太平洋战争初期美军颇强的俯冲轰炸攻击而进行防护设计，水线下的舰身对鱼雷防护不足，这个隐忧会在之后显现出来。
中午时分，美军有名的棘鳍号潜舰(USS Albacore SS-244)，同样闯入了小泽舰队的甲队舰群中，当时翔鹤号航空母舰因为正进行收回飞机的作业，无法机动规避鱼雷攻击，棘鳍号发射的6枚鱼雷至少有3枚命中翔鹤号，使翔鹤号立时失去战力，并在当日14:32分沉没。
而先前遭鱼雷命中的另一艘航空母舰大凤，油气自管内外泄，弥漫了整个航空母舰的舰体，下午三时因为油气浓度过高，加上舰内人员不慎引起火花，使舰内燃起大火，同时引爆了弹药库，使大凤号腹部接二连三发生大爆炸，使小泽不得不放弃自己的旗舰大凤号，移乘重巡洋舰羽黑离开，但其通讯设施远不足以担任旗舰的重要位置。同时由于移乘造成的混乱，小泽并未得知其飞行员悲惨的下场，还因为日军飞行员那自欺欺人的谎报，以为美国舰队受到严重打击。同日18:28分，大凤号也随翔鹤号沉没在菲律宾海。
正当小泽损失自己的两艘大型航空母舰时，日本舰载机还正飞向马里亚那去攻击美军，日方第三波机群47架并未顺利找到目标，在返航途中于12时55分与第7支队接触，还有一些曾飞到第4支队上空，但都没有任何战果，共7架日机被击落，是当天日机攻势中损失最少、战果也最小的一波。第四波攻击机群于14时飞抵预定海面，也没发现美舰，便分成三路。第一路12架飞往罗塔岛途中发现第2支队，其中6架被F-6F击落，剩余6架投下至近弹击中胡蜂号与碉堡山号，造成再度对其轻微损伤。另18架来自瑞鹤的机群也被美机攻击，损失9架。49架日机抛弃炸弹飞往关岛，被第58特遣舰队发现，便派出27架F-6F加以拦截。美机在日本降落时发动突击，30架日机被击落，其余19架落地后也遭到严重破坏而报销。总计第四波82架最后仅9架能升空再战。
19日当天战斗结束时，战役结果已大致分晓。小泽舰队被美国潜舰击沉两艘大型航空母舰，派出的326架舰载机中仅130架返回日本航空母舰，加上角田在关岛折损的50架及随大凤、翔鹤沉没的飞机，日本总损失315架。美方取得史上最大舰载机空战的压倒性胜利，空战中仅仅损失23架，6架飞机在操作意外中损毁，此外仅有两艘航舰、两艘战斗舰受到轻微损伤。
原本美军第58特遣舰队19日白天不断派出侦察机，欲寻找日本舰队并歼灭之，但在小泽舰队的战术使用下而未成功探查到日舰的踪影。同日15时，鉴于日本「分兵合击」的顾虑逐渐消除，斯普鲁恩斯终于准许米契尔第二天朝日本舰队前进。鉴于飞行员已在白天的空战中消耗不少体力，米契尔并未在夜间派出侦察机，20日上午一面西进一面派机侦察，仍一无所获。因为19日夜间小泽舰队转往西北，暂时避开跟第58特遣舰队的接触并进行加油，小泽意图第二日再度派出其剩余百余架的舰载机，同时计划联合已飞往马里亚那加油添弹的舰载机一同袭击美舰(但大部分飞往马里亚那的舰载机已被击落)。
20日上午，小泽再移乘其所在的甲队唯一剩余的航空母舰瑞鹤，此时由于通讯改善，下午1时小泽终于得知前一天空战的结果，由于大量舰载机损失，小泽仅剩百余架飞机可以出击，即使如此小泽仍打算协同陆基航空队对美军再进行一次打击，小泽正决断之时，前卫舰队司令栗田自旗舰爱宕重巡洋舰向小泽通报：美第58特遣舰队向己方逼近，距离已不到300海里。
20日15:40分面，企业号的一架侦察机发现小泽舰队，自海战展开30个小时以来，第五舰队终于首度发现一直躲藏在侦察距离外的敌舰队。可时机却极为尴尬，因为双方舰队距离275海里，第58特遣舰队若发动进攻则将使其舰载机面临危险的夜间降落。米契尔虽然左右为难，但为免坐失战机，依旧发下唯一有可能的指令：出击!16:21分第58特遣舰队第1、2、3支队(除掩护第7支队战斗舰的第4支队外)派出216架飞机进攻，启动这场海战中第五舰队唯一一次的攻势。16：15分日军方面也发现美舰队，17点25分甲队唯一的航空母舰瑞鹤出动7架鱼雷机去攻击，前卫部队的栗田中将也因为收到夜战命令而向东进。但美军飞机已先赶到日舰上空，开始攻击日舰。
被美机发现后，小泽下令舰队向西北各自高速逃脱，并抛弃补给舰队。18:40分，美机抵达补给舰队上空，重创两艘油轮，两舰后来都被迫自沉。随后一心想寻找日本航空母舰的美机群飞到日本舰队上空，日落前展开匆忙的攻击。中型航空母舰飞鹰号被一枚鱼雷击中，引发大火，2小时后沉没，而空母隼鹰、龙凤、千代田、瑞鹤、战舰伊势、重巡摩耶都被炸弹击伤，其中小泽的旗舰瑞鹤伤势较重。日本在这波攻击中又损失65架飞机，美国则损失20架。由于小泽下令各舰自行运动及美国舰载机攻击过于匆忙，因此这波攻击成果并不特别出色。
20时45分，大批燃料即将耗尽的美机在夜色中回到舰队上空。虽然米契尔下令整个舰队不惜冒着被日军潜艇攻击的危险打开照明，航空母舰以探照灯直射天空，驱逐舰也发射照明弹。但由于各机油料殆尽，加上200架飞机同时联络舰队所造成的通讯混乱，许多飞行员无视于降落信号灯官的指令争先恐后地扑向甲板，导致许多混乱与意外。在此回夜间降落中，美机损失80架。讽刺的是，联合舰队的全力攻击只使敌手损失40架飞机，竟不及夜间降落对美军造成的损失。
由于驱逐舰彻夜搜索因为油料用尽而坠海的飞行员，因此仅49名飞行员在夜间降落中丧命(仍比日本舰队攻击与空战的损失的27人多)。搜救行动造成的混乱使第58特遣舰队几乎停止反潜作业，幸亏舰队未受日军潜艇攻击，却又再耽搁宝贵的2小时。19点40分左右，联合舰队长官丰田副武大将向小泽发布脱离与美军接触的命令，小泽便中止「阿」号作战撤退了。第58特遣舰队追击无法成功，海战因此结束了。
美国第五舰队第58特遣舰队在这场海战中重创日本海军主力第一机动舰队，一举夺得西太平洋的制海权同时巩固在塞班建立起的阵地，美军仅付出76人阵亡、损失123架飞机、四艘军舰轻伤的极小代价，给予敌人三艘航空母舰、两艘油轮及600架飞机的巨大伤害。虽然无法再给予敌人更大的伤害，仍是一场决定性的大海战，使日本航空母舰部队无力再与美军抗衡，只能在4个月后雷伊泰湾海战中成为诱饵，悲惨的被全数歼灭。以后马里亚那完全被美军控制，如同两周前盟军诺曼底登陆突破纳粹德国的大西洋壁垒一般，日本「绝对国防圈」惨遭突破，美国陆军航空兵(1947年改为美国空军)的大型远程战略轰炸机B-29得以进驻，日本最大的梦魇—盟军轰炸机投下大量烧夷弹摧毁整座城市的可怕情景将深深烙印在他们心中。
由于驱逐舰彻夜搜索因为油料用尽而坠海的飞行员，因此仅49名飞行员在夜间降落中丧命(仍比日本舰载机攻击与空战的阵亡的27人多)。搜救行动造成的混乱使第58特遣舰队几乎停止反潜作业，幸亏舰队未受日军潜艇攻击，却又再耽搁宝贵的2小时。19点40分左右，联合舰队长官丰田副武大将向小泽发布脱离与美军接触的命令，小泽便中止“阿”号作战撤退了。第58特遣舰队追击无法成功，海战因此结束。
美国第五舰队第58特遣舰队在这场海战中重创日本海军主力第一机动舰队，一举夺得西太平洋的制海权同时巩固在塞班建立起的阵地，美军仅付出76人阵亡、损失123架飞机、四艘军舰轻伤的极小代价，给予敌人三艘航空母舰、两艘油轮及600架飞机的巨大伤害。虽然无法再给予敌人更大的伤害，仍是一场决定性的大海战，使日本航空母舰部队无力再与美军抗衡，只能在4个月后莱特湾海战中成为诱饵，悲惨的被全数歼灭。以后马里亚那完全被美军控制，如同两周前盟军诺曼底登陆突破纳粹德国的大西洋壁垒一般，日本“绝对国防圈”遭突破，美国陆军航空兵的大型远程战略轰炸机B-29得以进驻，得以投下大量烧夷弹进行战略轰炸。
